W 1187 zbudowano pierwszy kościół (najprawdopodobniej drewniany) w miejscu, gdzie dziś stoi bazylika katedralna. Konsekracji dokonał ówczesny biskup kamieński Zygfryd. Była to trzecia z kolei świątynia chrześcijańska w mieście Szczecinie. Za fundatora uważa się bogatego mieszczanina Beringera z Bambergu, który prawdopodobnie traktował nową świątynię jako wotum za dzieło misyjne ewangelizacji Pomorza, dokonane przez jego słynnego rodaka – Ottona z Bambergu, zwanego "apostołem Pomorza”. W roku 1220 lub1221 w kościele pochowany został książę pomorski Bogusław II.
W II poł. XIII w. powstała trzynawowa, bezprzyporowa, gotycka, ceglana bazylika o szerokości 25 m, długości 30 m i wysokości naw bocznych 8,5 m. Kościół posiadał pięcioboczne prezbiterium z ambitem, obok którego znajdowała się wolnostojąca kaplica. U drugiego krańca korpusu nawowego powstały dwie wieże.
Przez lata świątynia była wielokrotnie przebudowywana. W 1534 kościół stał się świątynią protestancką na mocy decyzji sejmu trzebiatowskiego. Ostrzał artyleryjski podczas oblężenia miasta przez wojska brandenburskie w 1677 wywołał pożar kościoła. Zniszczeniu uległa wieża, sklepienia korpusu oraz część gotyckiego wyposażenia katedry.
Na przełomie XVII/XVIII w. odbudowano katedrę po pożarze oraz wyposażono jej wnętrze w nowe barokowe sprzęty (w 1711 powstał nowy, ogromny – sięgający niemal do sklepienia – ołtarz główny projektu Erharda Löfflera).
Pod koniec XIX w. rozpoczęto generalną renowację świątyni. W jej ramach powstał (1894) nowy, smukły hełm o wysokości 119 m wieńczący katedralną wieżę, kościół wyposażony został w instalację elektryczną i grzewczą. W trakcie prac doszło do katastrofy budowlanej – zawaleniu uległ dobudowywany hełm wieży.
W 1944 w wyniku bombardowania katedra uległa bardzo poważnemu uszkodzeniu (całkowicie zniszczony dach korpusu nawowego i hełm wieży oraz północna elewacja budowli). Ucierpiało bardzo również wyposażenie budowli.
W latach 1947–1949 tymczasowo zabezpieczono kościół przed dalszą destrukcją – przykryto prezbiterium sklepieniem i wzniesiono ściany oddzielające go od praktycznie nieistniejącego korpusu nawowego.
Między 1972 a 1974 odbudowano katedrę. Do podjęcia decyzji o odbudowie przyczyniło się zwłaszcza przekazanie świątyni na własność Kościołowi katolickiemu oraz decyzja papieża Pawła VI o powołaniu w dniu 28.06.1972 diecezji szczecińsko-kamieńskiej. Autorami projektu odbudowy zostali szczecińscy architekci: Stanisław Latour i Adam Szymski. Projekt zakładał odbudowę świątyni w jej historycznym kształcie, z wyjątkiem elewacji północnej, której nadano nowoczesną formę. Z powodu poważnego naruszenia murów wieży, nie zdecydowano się na odbudowę wieńczącej jej hełmu.
W 1983 papież Jan Paweł II podniósł kościół do rangi bazyliki mniejszej.
W 2007 rozpoczęła się przebudowa zwieńczenia wieży w celu przywrócenia jej dawnej sylwetki. 12 stycznia 2008 na wieży postawiono strzelisty hełm , w którym znalazły się punkty widokowe. Po odbudowie wieży, katedra mierzy 110,18 m i jest drugim pod względem wysokości budynkiem w Szczecinie oraz drugą co do wysokości świątynią w Polsce (po bazylice w Licheniu – 141,5 m).
23 października 2009 w Bazylice Archikatedralnej spoczął drugi ordynariusz diecezji, pierwszy Metropolita Szczecińsko-Kamieński Arcybiskup senior Marian Przykucki. W dniu 7 maja 2010 w krypcie szczecińskiej katedry został pochowany, zmarły 1 maja 2010, arcybiskup Zygmunt Kamiński.
8 października 2010 na dachu katedry zainstalowana została nowa sygnaturka, była przygotowywana od jesieni 2009; ma ona 18 metrów. Na ścianach Katedry zgromadzono kilka epitafiów pochodzących z Pomorza Zachodniego: Epitafium feldmarszałka von Weyhera z 1680, Epitafium kapitana Teofila Michaelisa, zmarłego w 1709 r., Epitafium Adama Reinharda v. Maltzana, ok. 1689, z kościoła w Ulikowie. W szczecińskiej bazylice katedralnej znajduje się wiele tablic pamiątkowych. Poszczególne tablice poświęcone są: abp Kazimierzowi Majdańskiemu, abp Jerzemu Strobie, Carlowi Loewe, prymasowi Augustowi Hlondowi, lotnikom litewskim, Stefanowi Kwileckiemu, prymasowi Stefanowi Wyszyńskiemu, papieżowi Janowi Pawłowi II, Janowi Szyrockiemu, papieżowi Janowi Pawłowi II,
